Noonan-Syndrom: Oft Grund für Kleinwuchs

Im Überblick:

• Was ist das Noonan-Syndrom?
• Ursachen
• Wie wird das Noonan-Syndrom vererbt?
• Symptome
• Diagnose
• Behandlungsmöglichkeiten
• Verlauf und Prognose
• Vorbeugen

Was ist das Noonan-Syndrom?

Das Noonan-Syndrom (auch Pseudo-Turner-Syndrom) ist eine seltene, genetische Störung, die Ursache für Kleinwuchs, angeborene Herzfehler, auffällige Gesichtszüge, körperliche Anomalien und Entwicklungsverzögerungen sein kann. Sie ist entweder vererbt oder resultiert aus einer spontanen Genmutation. Benannt wurde die Erkrankung 1965 nach einer ihrer Entdeckerinnen, der US-amerikanischen Kinderkardiologin Jacqueline Noonan. Schätzungen zufolge kommt eines von 1.000 bis 2.500 Kindern mit dem Noonan-Syndrom zur Welt.

Ursachen: Wie entsteht das Noonan-Syndrom?

Bei rund 50 Prozent aller Patientinnen und Patienten mit Noonan-Syndrom ist ein Gen namens Protein-Phosphatase-Nichtrezeptor Typ 11 (PTPN11) auf Chromosom Nummer zwölf verändert. Die Abweichung führt zur Fehlsteuerung beziehungsweise Überaktivierung eines spezifischen Signalweges, der in fast allen menschlichen Körperzellen vorhanden ist und die Kommunikation zwischen Zelloberfläche und -kern regelt (RAS-MAPK-Signalweg). Durch die Kommunikationsstörung kommt es zu einer veränderten Wirkung von Hormonen und Wachstumsfaktoren. Statt PTPN11 kann auch die Mutation eines anderen, ebenfalls den RAS-MAPK-Signalweg steuernden Gens auf Chromosom zwölf das Noonan-Syndrom auslösen. Das ist unter anderem SOS1 (circa 13 Prozent der Betroffenen), RAF1 oder RIT1 (jeweils ungefähr fünf Prozent).

Da bislang nicht bei allen Menschen mit klinischer Noonan-Syndrom-Diagnose eine Mutation in den bislang als ursächlich bekannten Genen nachgewiesen werden kann, können vermutlich noch weitere, bislang unbekannte Genmutationen ausschlaggebend für die Entwicklungsstörung sein.

Als gesichert gilt, dass das Noonan-Syndrom Folge einer autosomal-dominanten Genmutation ist: Autosomal bedeutet, dass das veränderte Gen auf einem der 22 Chromosomenpaare liegt, die nicht das Geschlecht bestimmen (Autosomen). Deshalb kann die Entwicklungsstörung bei Frauen und Männern gleichermaßen auftreten. Dominant ist eine Genvariante, wenn bereits ein mutiertes Gen auf einem der beiden Allele zum Auftreten einer Erkrankung ausreicht.

In rund 50 bis 70 Prozent aller Fälle tritt die Genmutation erst zu Beginn der Embryonalphase auf (spontane Neumutation, Fachbegriff: De-novo-Mutation), bei den übrigen Betroffenen wird sie auf klassischem Wege vererbt, das heißt, mindestens ein Elternteil muss Merkmalsträger*in sein.

Wie wird das Noonan-Syndrom vererbt?

Ist ein Elternteil vom Noonan-Syndrom betroffen und hat nur ein mutiertes Allel (Heterozygotie), so besteht für die Kinder ein 50-prozentiges Risiko, das defekte Allel zu erben. Haben beide Elternteile das Noonan-Syndrom und sind heterozygot, steigt die Wahrscheinlichkeit einer Erkrankung ihrer Nachkommen auf 75 Prozent. Da Männer mit dem Noonan-Syndrom häufig unfruchtbar sind, erfolgt die genetische Weitergabe der Erkrankung aber meist allein durch die Mutter.

Trägt ein Elternteil zwei identische Allele des veränderten Gens (Homozygotie), vererbt er die Anlage für das Noonan-Syndrom zu 100 Prozent an alle Nachkommen.

Symptome: Woran lässt sich das Noonan-Syndrom erkennen?

Das Noonan-Syndrom wird zu den sogenannten neurokardiofaziokutanen (NCFC-)Syndromen gezählt, die Nervensystem, Herz, Gesicht und Haut betreffen. Da die Symptome denen des – niemals erblich bedingten und nur bei Frauen auftretenden – Ullrich-Turner-Syndroms (Monosomie X) ähneln, ist gelegentlich auch vom Pseudo-Turner-Syndrom die Rede.

Typische Merkmale und Symptome des Noonan-Syndroms sind:

• angeborene (kongenitale) Herzfehler in 50 bis 80 Prozent aller Fälle; besonders häufig tritt eine Verengung der rechten Herzklappe (Pulmonalstenose) oder eine Verdickung der Herzmuskelwand (hypertrophe Kardiomyopathie) auf

• proportionierter Minderwuchs, der klassischerweise erstmals im Kleinkindalter sichtbar wird und sich durch verzögerte, langsame Wachstumsschübe manifestiert (in rund 75 Prozent aller Fälle)

• charakteristische Gesichtszüge in Form faszialer Dysmorphien, zum Beispiel breiter Stirn, dreieckiger Gesichtsform, weitem Augenabstand (okulärer Hypertelorismus), asymmetrisch hängender Oberlider, spärlich entwickelter Augenbrauen, Zahnfehlstellungen

• überdurchschnittlich großer Kopf (Makrozephalie)

• große, tief sitzende, nach hinten gedrehte Ohren

• tiefer Haaransatz im Nacken

• breiter Halsansatz mit flügelförmiger seitlicher Halsfalte (Pterygium colli)

• Sehbeeinträchtigungen (zum Beispiel Schielen, Kurz-/Weitsichtigkeit oder Hornhautverkrümmung, aber auch visuelle Wahrnehmungs- und Verarbeitungsstörungen)

• Hörminderungen (insbesondere Innenohrschwerhörigkeit, oft verursacht durch Mittelohrergüsse und Infektionen sowie Schallleitungsstörungen)

• Auffälligkeiten des Muskel- und Skelettsystems (zum Beispiel Muskelhypotonie oder verformter Brustkorb)

• Hautveränderungen (zum Beispiel trockene, schuppige Haut und Ekzeme oder auffällig viele kleine Pigmentflecken)

• Nierenfehlbildungen oder Auffälligkeiten der ableitenden Harnwege (zum Beispiel Nierenbeckenerweiterung oder ein verengter Harnleiter)

• Fehlbildungen der Lymphgefäße

• (leichte) Blutgerinnungsstörungen

• verzögerte motorische und kognitive Entwicklung

• leichte geistige Behinderung (nur in rund 25 Prozent aller Fälle)

• im Säuglingsalter (bis zirka 1,5 Jahre): Trinkschwäche, meist einhergehend mit zögerlicher Gewichtszunahme

• verzögerte Geschlechtsentwicklung und verspäteter Pubertätseintritt

• bei Jungen: Fehlbildungen der Hoden (zum Beispiel Hodenhochstand/Kryptorchismus), in der Folge häufig verminderte Fruchtbarkeit

Die genannten Merkmale und Symptome treten nicht bei allen Patientinnen und Patienten mit Noonan-Syndrom auf und sind individuell hochgradig variabel. So kann auch das äußere Erscheinungsbild (Phänotyp) der Betroffenen sehr unterschiedlich ausfallen.

Diagnose: Wie wird das Noonan-Syndrom festgestellt?

Nach der Geburt eines Kindes fallen häufig äußere Merkmale und/oder organische Fehlbildungen auf, die den Verdacht auf das Noonan-Syndrom nahelegen: So können zum Beispiel ein angeborener Herzfehler, ein überdurchschnittlich großer Kopf und eine ausgeprägte Trinkschwäche Anlass für eine genauere Diagnostik durch Fachärzt*innen verschiedener Disziplinen (beispielsweise der Neurologie, Kardiologie oder Endokrinologie) sein. Im frühen Kindesalter ist es häufig ein subnormales Wachstum, das auf einen Kleinwuchs hinweisen kann und Anlass für eine genauere Diagnostik gibt. Menschen mit einer leichten Ausprägung des Noonan-Syndroms bleiben vermutlich häufig undiagnostiziert.

Früher galten die klinischen Befunde als ausschlaggebend für die Diagnose des Noonan-Syndroms, heute kann die Störung in rund 80 Prozent aller Fälle durch moderne molekulargenetische Testverfahren bestätigt werden. Bleibt der Gentest trotz eindeutiger klinischer Merkmale und Symptome unauffällig, kann das für Betroffene und ihre Angehörigen problematisch sein: Die Angst, keine angemessene Behandlung, Betreuung und Unterstützung zu erhalten oder schlicht ohne eindeutige Diagnose leben zu müssen, wird oft als zermürbend empfunden. Dank der sich immer weiter ausdifferenzierenden DNA-Diagnostik dürfte die Zahl der unbestätigten Verdachtsfälle aber in den kommenden Jahren abnehmen.

Auch vorgeburtliche Untersuchungen (Pränataldiagnostik) mit Fokus auf die Entwicklungsstörung sind möglich: Neben genetischen Bluttests kann hier beispielsweise ein feindiagnostischer Ultraschall Anhaltspunkte liefern, bei dem typische körperliche Auffälligkeiten wie ausgeprägte flüssigkeitsgefüllte Zysten meist im seitlichen Halsbereich (Fachbegriff: zystisches Nackenhygrom) oder andere größere Wassereinlagerungen sichtbar werden.

Wie wird das Noonan-Syndrom behandelt?

Da es sich beim Noonan-Syndrom um eine Entwicklungsstörung und nicht um eine Krankheit im engeren Sinne handelt, erfolgt die Therapie ausschließlich symptomatisch. So können beispielsweise zur Korrektur von Herzklappenfehlern und anderen organischen Problemen operative Eingriffe und/oder eine medikamentöse Therapie notwendig werden.

Zur Behandlung von Kleinwuchs aufgrund des Noonan-Syndroms ist in Deutschland seit Januar 2020 die Behandlung mit gentechnisch hergestelltem Somatotropin zugelassen, das mit dem natürlicherweise im menschlichen Körper gebildeten Wachstumshormon identisch ist.

Die bei vielen Menschen mit Noonan-Syndrom stark ausgebildete Hautfalte zwischen Kopf und Hals (Pterygium colli) kann aus kosmetischen oder psychosozialen Gründen chirurgisch korrigiert werden.

Weisen betroffene Kinder psychomotorische Entwicklungsverzögerungen, Lernbehinderung oder geistige Einschränkungen auf, kommen häufig Physio-, Ergo- und/oder Sprachtherapie (Logopädie) zum Einsatz. Auch verschiedene weitere körpertherapeutische und psychologisch-soziale Maßnahmen können die Entwicklung fördern.

Säuglinge mit Noonan-Syndrom, die aufgrund einer Muskelhypotonie unter einer starken Trinkschwäche und einer dadurch ausgelösten Gedeihstörung leiden, müssen in den ersten Lebensmonaten gegebenenfalls per Sonde ernährt werden.

Verlauf und Prognose: Leben mit dem Noonan-Syndrom

Die Entwicklung von Kindern mit Noonan-Syndrom verläuft individuell so unterschiedlich, dass eine generelle Prognose nicht möglich ist. Frühzeitige Fördermaßnahmen können späteren Einschränkungen vorbeugen. Der Großteil aller Betroffenen führt im Erwachsenenalter ein vollkommen selbstständiges Leben.

Je nach Vorhandensein und Schwere eines Herzfehlers kann die Lebenserwartung von Menschen mit Noonan-Syndrom reduziert sein. Zudem weisen Betroffene eine leicht erhöhte Tumorneigung auf; bei Kindern mit Noonan-Syndrom kommt es überdurchschnittlich häufig zu einer seltenen Form von Blutkrebs, der Juvenilen myelomonozytären Leukämie (JMML).

Lässt sich dem Noonan-Syndrom vorbeugen?

Da die Entwicklungsstörung entweder vererbt oder durch eine zufällige Mutation ausgelöst wird, besteht keine Möglichkeit, ihr vorzubeugen. Eltern, die ein Kind mit Noonan-Syndrom haben, können sich genetisch untersuchen lassen, um herauszufinden, ob sie selbst betroffen sind. Ist dies nicht der Fall, besteht für weitere Nachkommen kein erhöhtes Risiko, mit dem Noonan-Syndrom geboren zu werden.